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Célula de tumor que se comporta como célula-tronco de embrião agrava tipo de câncer infantil

Publicado em Saúde, USP Online Destaque por em

Dois artigos publicados por pesquisadores do Centro de Estudos do Genoma Humano e Células-Tronco sugerem que a ação de substâncias típicas de células-tronco embrionárias – aquelas que são capazes de gerar todas as outras células do organismo, formando diferentes tecidos – é determinante na piora do quadro clínico de crianças que sofrem de meduloblastoma, um tipo de câncer do cérebro. As descobertas relatadas pelos pesquisadores brasileiros relacionam a piora a certos genes que, em células-tronco embrionárias, estão “ligados” justamente para dar a elas a capacidade especial de se transformarem nas células necessárias aos diferentes sistemas do corpo. As novas informações abrem a possibilidade de utilizar esses genes como indicadores de prognóstico dos pacientes. A versão early view (ou seja, aquela que a revista deixa online antes da publicação física da edição) de um dos artigos está disponível na Stem Cells and Development. O outro foi publicado na edição de setembro da Cancer Science, ligada à Associação Japonesa do Câncer.

Foto: Divulgação
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Ambos os experimentos que embasam os artigos foram coordenados por Oswaldo Okamoto, do Departamento de Genética e Biologia Evolutiva do Instituto de Biociências da USP. O artigo “Embryonic Stem Cell-Related Protein L1TD1 Is Required for Cell Viability, Neurosphere Formation and Chemoresistance in Medulloblastoma” (Proteína relacionada a célula-tronco embrionária é necessária para a viabilidade celular, formação de neuroesfera e resistência à quimioterapia no meduloblastoma, em tradução livre), da Stem Cells and Development, trata da proteína L1TD1, pouco conhecida pelos cientistas e produto comum em células-tronco embrionárias, codificada pelo gene de mesmo nome.

O outro, “miR-367 promotes proliferation and stem-like traits in medulloblastoma cells” (miR-367 promove proliferação e traços típicos de células-tronco nas células de meduloblastoma), da Cancer Science, mostra que certo tipo de microRNA, o 367, acelera a proliferação do meduloblastoma. MicroRNAs são pequenas moléculas que não codificam informações, mas controlam a expressão de genes em proteínas ao bloquear sua tradução ou desestabilizar o RNA mensageiro, que leva a informação do gene até a área da célula encarregada da produção de proteínas. O miR-367, em conjunto com o microRNA 302, é conhecido pela relação com a capacidade que certas células adultas têm de se diferenciarem – ou seja, se transformarem em células de tipo diferente.

No sistema nervoso central

O grupo trabalha com tumores do sistema nervoso central. Entre eles, o meduloblastoma, depois das leucemias, é o que mais acomete crianças até dez anos de idade. Sua incidência é mais frequente entre 3 a 4 anos ou 8 a 9 anos. Cerca de um terço das crianças não sobrevive à doença, e os sobreviventes convivem com sequelas neurológicas. É um tumor que se manifesta logo nos primeiros anos de vida da criança. O tratamento consiste em remover cirurgicamente o máximo possível do tumor e, em seguida, submeter o paciente à rádio e quimioterapia. “Parte grande dos pacientes não responde bem ao tratamento, que agride o sistema nervoso – em especial o das crianças, ainda em maturação”, explica Okamoto. Crianças com meduloblastoma podem ter afetados seus movimentos, sua capacidade de se comunicar e o equilíbrio na produção de hormônios. “O meduloblastoma afeta significativamente a vida dos pacientes”, conclui.

Fora de lugar

Foto: Silvana Salles
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Na década de 1990, os cientistas perceberam que células de tumores têm características muito semelhantes às das células-tronco. Quanto maior a semelhança, mais rapidamente se desenvolvem os tumores. Também aumenta a resistência deles à rádio e à quimioterapia. Em alguns casos, as células tumorais semelhantes às células-tronco têm capacidade maior de se propagar pelo organismo. Pesquisadores e médicos classificam como mais “agressivas” células tumorais com essas características – porque elas aumentam a chance de a doença voltar depois do tratamento e também de causar metástases, nome que se dá a essa propagação do câncer por diferentes partes do corpo.

Recebem o nome de “células-tronco tumorais”, por se “comportarem” como se fossem células-tronco – podem se diferenciar, dar origem a novos tecidos e migrar pelo organismo.

Os novos trabalhos mostram que os genes que guardam o código da proteína L1TD1 e do miR-367 contribuem para tornar o meduloblastoma tão perigoso, embora não sejam genes tipicamente associados ao câncer, e sim genes geralmente ativados em células-tronco embrionárias sadias, que regulam a pluripotência – a capacidade de se tornar em uma célula diferente. Esta é uma função importante para o desenvolvimento do embrião, que permite às células-tronco se “especializarem” – um processo chamado diferenciação – e gerarem novas células, que, por sua vez, compõem os diferentes tecidos do corpo humano.

A presença da L1TD1 e do miR-367 em células de outros tipos não é comum depois da fase embrionária. Na diferenciação celular comum, a L1TD1 cumpre um papel temporário e depois é cada vez menos sintetizada. O gene é “desligado” e a célula continua saudável. Segundo o artigo da Stem Cells and Development, assinado por Okamoto, a pós-doutoranda Márcia Cristina Teixeira Santos e mais seis pesquisadores, a L1TD1 foi encontrada nas células de meduloblastoma em níveis tão altos quanto os encontrados em células-tronco embrionárias, mas, diferentemente das saudáveis, as células “doentes” acabavam morrendo quando o nível da proteína diminuía.

Essa descoberta foi feita em testes in vitro com células desse tipo de câncer. O grupo da USP desativou o gene que codifica a proteína. Como resultado da redução dos níveis da L1TD1, observou-se também a redução da viabilidade do tumor. Na hipótese dos pesquisadores, esta foi a consequência da inibição da capacidade de proliferação das células-tronco e menor probabilidade de sobrevivência. A resistência do meduloblastoma à ação dos medicamentos e sua capacidade de gerar neuroesferas também diminuíram.

Neuroesferas

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Células-tronco sadias do sistema nervoso central formam pequenas esferas – chamadas de neuroesferas – no ambiente in vitro. E essa é mais uma característica que as células do câncer “copiam” das células-tronco. Testes de laboratório já demonstraram que a capacidade de geração de neuroesferas tem relação com um quadro clínico pior em pacientes que sofrem de meduloblastoma.

Assim como no estudo da proteína L1TD1, os pesquisadores aplicaram um teste de formação de neuroesferas em células de meduloblastoma para estudar o miR-367. A doutoranda Carolini Kaid é a primeira autora do artigo publicado na Cancer Science, no qual aponta que o miR-367, quando superativado, aumenta significativamente as características do meduloblastoma relacionadas aos piores prognósticos.

O miR-367 é uma das moléculas que controlam a autorrenovação e a pluripotência em células-tronco embrionárias. No laboratório, os pesquisadores aumentaram a concentração de miR-367 nas células in vitro e notaram que elas passaram a se proliferar e a migrar mais, além de ganharem uma maior capacidade de invasão de outros tecidos e de formação de neuroesferas. Isso significa que, se estivessem no corpo humano e não no laboratório, essas células tumorais teriam mais chances de se espalhar pelo corpo e causar metástase. Por outro lado, a inibição da produção de MiR-367 diminuiu a capacidade de invasão das células tumorais.

O professor da USP diz que as novas descobertas permitem utilizar os genes ligados ao miR-367 e à proteína L1TD1 como indicadores de prognóstico de pacientes. “A gente acredita que eles também possam ser alvos terapêuticos. Agora, parte dos nossos estudos está voltada para tentar entender porque esses genes estão expressos de formas aberrantes. Mas outra parte está preocupada com maneiras de se interferir nestes genes pensando em ter um tratamento. Existe uma relação causal entre esses genes e a agressividade do meduloblastoma”, afirma Okamoto.

Nova linhagem celular

Foto: Silvana Salles
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Os estudos sobre o meduloblastoma também tiveram como novidade o uso de uma nova linhagem de células da doença. Chamada de USP-13-Med, ela foi estabelecida pelo próprio grupo de Okamoto a partir das células de tumor retirado de uma criança que foi tratada no Hospital das Clínicas. No laboratório, as células conseguiram se reproduzir in vitro, gerando uma nova linhagem com características semelhantes às de células-tronco. A novidade foi descrita em um artigo publicado online na revista Cytotechnology. A criação de novas linhagens é importante porque permite estudar uma variedade maior de células do mesmo tipo.

Silvana Salles / Núcleo de Divulgação Científica da USP

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