Pesquisa da FMUSP revela que mutação em gene pode explicar distúrbio em gônadas sexuais

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Paloma Rodrigues / Agência USP de Notícias

Recentes estudos dos genes FGF9 e FGFR2, em pacientes portadores de distúrbios do desenvolvimento testicular identificou uma nova mutação no gene FGFR2. A constatação pode vir a comprovar a participação efetiva do FGFR2 no distúrbio do desenvolvimento sexual em humanos, que gera anomalias nas gônadas sexuais. “É o caso de pacientes que possuem os cromossomos XY mas que desenvolvem genitália feminina ou ambígua. Ou seja, eram para ser meninos, mas o desenvolvimento anormal do testículo e produção de hormônios masculinos insuficientes determinou o desenvolvendo de uma genitália feminina ou ambígua”, explica a bióloga Aline Zamboni Machado. Os cromossomos sexuais determinam o sexo, sendo que XX representa um embrião feminino e XY um embrião masculino.

As pesquisas foram realizadas na Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), onde são desenvolvidas pesquisas que visam à compreensão dos complexos mecanismos envolvidos no desenvolvimento sexual normal e anômalo. Dentre elas, a pesquisa da presença de anormalidades em genes que participam da formação das gônadas — ou seja, os testículos e os ovários — no período fetal humano.

A bióloga e realizadora da pesquisa, Aline Zamboni Machado, diz que  ”Vimos casos de clitóris de tamanho aumentado. Fusão dos grandes lábios vaginais e casos de micropênis, que caracterizam uma ambiguidade da genitália.” Por genitália ambígua podemos entender uma anomalia física que impede a identificação do órgão sexual da pessoa. Nesses casos, fica a cargo do médico definir se o bebê é menina ou menino, já que na maioria das vezes não é feito um exame completo para descobrir o cariótipo, conjunto cromossômico daquela criança.

Evidências do envolvimento do gene FGFR2 no processo da formação testicular já foram descritas em estudos com animais (camundongos).

Em alguns casos, o distúrbio sexual gonadal não pode ser identificado externamente, já que a disfunção é interna. São nesses casos em que as pessoas descobrem a disfunção mais tardiamente, já que externamente a criança tem características femininas normais. “A família só percebe que existe algo de errado quando a menina não menstrua e não começa a desenvolver seios”, explica.

Todos os embriões tem gônadas em bipotenciais. Ou seja, podem desenvolver ovários ou testículos e assim ser mulher ou homem, respectivamente. Essa determinação acontece graças à ação de diversos genes sobre à gônada. Uma disfunção nesses genes pode gerar alteração na determinação e diferenciação dos órgãos sexuais. Esses genes agem sobre a gônada em cascata, ou seja, uma série de genes vai agindo em sequência. Os que Aline estudou foram os dois primeiros genes dessa cascata.

“O que é interessante observar é que: se o embrião fosse XX ele não sofreria nenhuma disfunção. Nasceriam meninas normais. O gene que causa a disfunção está presente no Y, então embriões XY que viriam a ser meninos sofrem essas alterações em sua genitália”.

Diagnóstico

Aline conta que a maioria dos pacientes chega ao Hospital das Clínicas sem diagnóstico. Ao perceber a disfunção, os médicos enviam um pedido de análise do cariótipo, exame realizado no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular, além de vários outros exames. Os pacientes que apresentam as características da doença são convidados a participar da pesquisa.

Nos últimos dois anos, Aline esteve estudando 33 pacientes portadores dos distúrbios do desenvolvimento sexual, para seu trabalho de mestrado. Em duas delas foi possível identificar uma mutação nova no gene FDFR2. “Eram duas irmãs com o mesmo problema. A mais nova tinha genitália ambígua e por isso a família percebeu o problema, já a sua irmã mais velha tinha genitália externa feminina, mas internamente ambas as pacientes possuíam testículos malformados.”

O que Aline constatou é que a mutação também estava presente na mãe nas meninas, mas como a ela era XX esse gene não lhe causou nenhuma alteração. A partir dessa identificação é possível fazer um aconselhamento genético para a família, orientando o risco do casal de ter outros filhos com a mesma doença, no caso de outra gestação com bebê do sexo masculino.

As duas irmãs estudadas na pesquisa passaram por cirurgia para a remoção dos órgãos masculinos e passarão a tomar hormônios femininos para o resto da vida, com a finalidade de indução do desenvolvimento das características corpóreas femininas.

A pesquisa foi orientada pela professora Sorahia Domenice e faz parte do grupo de pesquisa Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, liderado pela professora Berenice Bilharino de Mendonça.

Mais informações: email li_zamboni@hotmail.com

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